Γιατί μερικοί άνθρωποι με Covid-19 αρρωσταίνουν περισσότερο από άλλους; / Σοβαρό Covid-19 και άνοια

Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης*

Παραλλαγές στο γονίδιο OAS1 έχουν συσχετιστεί με σοβαρό COVID-19 και άνοια. Το εύρημα προσφέρει εξήγηση γιατί άτομα χωρίς υποκείμενο νόσημα μπορεί να κινδυνεύσουν λόγω COVID-19.

Α) Γιατί μερικοί άνθρωποι με COVID-19 αρρωσταίνουν περισσότερο από άλλους; Ίσως η έκθεση σε μια ιδιαίτερα υψηλή δόση του αιτιολογικού ιού, του κορωνοϊού SARS-CoV-2, να ευθύνεται για τη διαφορά. Ίσως οι ελλείψεις στη διατροφή, την άσκηση ή τον ύπνο να συμβάλλουν σε χειρότερη ασθένεια. Αν και πολλοί παράγοντες καθορίζουν το πόσο αρρωσταίνουν οι άνθρωποι, ένας βασικός μοχλός της σοβαρότητας της νόσου του COVID-19 φαίνεται να είναι γενετικός, κάτι που είναι κοινό για άλλους ανθρώπινους ιούς και μολυσματικούς παράγοντες. Σε άρθρο του περιοδικού Science οι Wickenhagen et al. δείχνουν ότι η ευαισθησία σε σοβαρό COVID-19 σχετίζεται με έναν πολυμορφισμό ενός νουκλεοτιδίου (SNP) στο ανθρώπινο γονίδιο ολιγοαδενυλικής συνθετάσης-1 (OAS1).

Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ο SARS-CoV-2 θα πρέπει να ανασταλεί από αντιικές αποκρίσεις με τη μεσολάβηση των ιντερφερονών, οι οποίες είναι από τους πρώτους κυτταρικούς αμυντικούς μηχανισμούς που παράγονται ως απόκριση σε μια ιογενή λοίμωξη. Οι ιντερφερόνες είναι μια ομάδα κυτοκινών που επάγουν τη μεταγραφή ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων, πολλά από τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες με τη δυνατότητα να αναστέλλουν άμεσα τον ιό εισβολής. Οι Wickenhagen et al. συνέκριναν πολλές εκατοντάδες από αυτές τις υποτιθέμενες αντιικές πρωτεΐνες για την ικανότητά τους να καταστέλλουν τον SARS-CoV-2 σε καλλιεργημένα κύτταρα και διαπίστωσαν ότι πολυμορφισμός στο γονίδιο OAS1 ήταν ιδιαίτερα ισχυρός κατά του SARS-CoV-2

Το προϊόν του γονιδίου OAS1 είναι ένα ένζυμο που ενεργοποιείται παρουσία δίκλωνου RNA, το οποίο είναι διασκορπισμένο κατά μήκος ενός κατά τα άλλα μονόκλωνου γονιδιώματος SARS-CoV-2 λόγω μιας ποικιλίας φουρκέτες RNA και άλλων δευτερογενών δομών. Μόλις ενεργοποιηθεί, το ένζυμο OAS1 καταλύει τον πολυμερισμό της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) σε έναν δεύτερο αγγελιοφόρο, το 2′-5′-ολιγοαδενυλικό. Αυτό στη συνέχεια ενεργοποιεί τη μετατροπή της ριβονουκλεάσης L (RNaseL) στην ενεργή της μορφή, έτσι ώστε να μπορεί να διασπάσει το ιικό RNA, αμβλύνοντας αποτελεσματικά την αντιγραφή του ιού.. Οι Wickenhagen et al. διαπίστωσαν ότι το γονίδιο OAS1 εκφράζεται σε αναπνευστικούς ιστούς υγιών δοτών και ασθενών με COVID-19 και ότι αλληλοεπιδρά με μια περιοχή του γονιδιώματος SARS-CoV-2 που περιέχει δευτερογενείς δομές δίκλωνου RNA.

Το ένζυμο OAS1 διεγείρει τη RNase L να αναστέλλει τον ιό με εκπληκτικό βαθμό ειδικότητας, στοχεύοντας τα μεμβρανώδη οργανίδια στα οποία αναπαράγεται. Στα περισσότερα θηλαστικά, το ένζυμο OAS1 συνδέεται με μεμβράνες μέσω μιας πρενυλικής ομάδας. Ωστόσο, δισεκατομμύρια άνθρωποι δεν έχουν τον προνυλιωμένο απλότυπο OAS1, συμπεριλαμβανομένων πολλών που βιώνουν σοβαρό COVID-19.

Β) OAS1 και άνοια. Η άνοια αυξάνει τον κίνδυνο ενός ατόμου για σοβαρό COVID-19. Η νόσος του Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες νευροφλεγμονώδεις αλλαγές και εναποθέσεις βήτα αμυλοειδούς. Η ολιγοαδενυλική συνθετάση 1 (OAS1) μεσολαβεί στις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της ιντερφερόνης και είναι γνωστός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Ερευνητές εξέτασαν*** γενετικές παραλλαγές γύρω από το γονίδιο OAS1 για να διερευνήσουν τη συσχέτιση μεταξύ σοβαρού COVID-19 και άνοιας. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι ένας απλότυπος κοντά στο γονίδιο OAS1 που περιέχει τέσσερις συνδεδεμένες γενετικές παραλλαγές ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση του γονιδίου OAS1. Δύο από τις παραλλαγές σχετίζονται με την ανάπτυξη του Αλτσχάιμερ και οι άλλες δύο σχετίζονται με σοβαρό COVID-19.

———————

*Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης

Ομότιμος Καθηγητής Γενετικής και
Γενετικής του Ανθρώπου του ΑΠΘ

————————–

*ARTHUR WICKENHAGEN, et al. 29/10/2021. A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19. SCIENCE 374, DOI: 10.1126/science.abj3624
**JOHN SCHOGGINS. 29/10/2021. Defective viral RNA sensing linked to severe COVID-19. SCIENCE Vol 374, pp. 535-536, DOI: 10.1126/science.abm3921
***Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. 3/11/2021. https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.abh4284