ΗΠΑ – έρευνα: Οι ωοθήκες κρύβουν τα μυστικά της γήρανσης – Μπορεί η ραπαμυκίνη να επιβραδύνει τη γήρανση;

Οι άνθρωποι είναι ένα παράξενο είδος από αυτή την άποψη. Τα περισσότερα θηλαστικά παραμένουν γόνιμα μέχρι το τέλος της ζωής τους. Τα μόνα είδη που είναι γνωστό ότι βιώνουν φυσικά την εμμηνόπαυση είναι οι άνθρωποι και κάποιοι τύπου φαλαινών. Στους ανθρώπους, η απώλεια ορμονών κατά την εμμηνόπαυση προκαλεί έναν καταρράκτη αρνητικών επιπτώσεων στην υγεία: Τα οστά γίνονται εύθραυστα, ο μεταβολισμός επιβραδύνει και ο κίνδυνος καρδιαγγειακών παθήσεων, διαβήτη, εγκεφαλικού επεισοδίου και άνοιας αυξάνεται. Παραδόξως, οι γυναίκες ζουν περισσότερο από τους άνδρες κατά μέσο όρο, αλλά περνούν το μεγαλύτερο μέρος αυτών των ετών με κακή υγεία.

Παρά το γεγονός ότι ο μισός παγκόσμιος πληθυσμός βιώνει τη γήρανση των ωοθηκών – συμπεριλαμβανομένων των γυναικών cisgender και των τρανς και μη δυαδικών ατόμων – η μακροχρόνια προκατάληψη του φύλου στην επιστήμη σημαίνει ότι παραμένει ένας τομέας που δεν έχει μελετηθεί καθόλου. Αλλά αυτό αρχίζει να αλλάζει.

Η Garrison είναι μέλος του Κέντρου Αναπαραγωγικής Μακροζωίας και Ισότητας του Ινστιτούτου Μπακ, μιας πρώτης στο είδος της εγκατάστασης που ιδρύθηκε το 2018. Το 2019, βοήθησε στην έναρξη μιας σχετικής προσπάθειας, της Παγκόσμιας Κοινοπραξίας για την Αναπαραγωγική Μακροζωία και Ισότητα, για τη χρηματοδότηση εξωτερικών ερευνητών. Οι αρχικοί 22 ερευνητές έλαβαν εναρκτήρια επιχορήγηση συνολικού ύψους 7,4 εκατομμυρίων δολαρίων. Στόχος τους είναι να καταλάβουν γιατί οι ωοθήκες φαίνονται περίπλοκα συνδεδεμένες με την υγεία και τη μακροζωία. Η αποκάλυψη αυτών των μυστηρίων θα μπορούσε να σημαίνει παράταση των αναπαραγωγικών ετών – και ενδεχομένως της διάρκειας ζωής ενός ατόμου – καθυστερώντας την εμμηνόπαυση.

Πέντε χρόνια αργότερα, οι προσπάθειες του Ινστιτούτου Buck αρχίζουν να αποδίδουν αποτελέσματα. Οι ερευνητές μπορεί να μην έχουν καταλάβει ακόμη πώς να επιβραδύνουν την αναπαραγωγική γήρανση, αλλά έχουν κεντρίσει το ενδιαφέρον για ένα όργανο που αγνοείται εδώ και καιρό και άνοιξαν μια νέα λεωφόρο έρευνας που θα μπορούσε να έχει συνέπειες για το πώς γερνούν όλοι – όχι μόνο οι άνθρωποι με ωοθήκες. «Εάν μπορούμε να καταλάβουμε τι συμβαίνει στην ωοθήκη», λέει ο Garrison, «αυτό πιθανότατα θα μας πει κάτι για τη γήρανση στο υπόλοιπο σώμα και θα μπορούσε επίσης να μας δώσει μια λαβή για το πώς να παρέμβουμε».

Για να υπολογίσετε πόσο γρήγορα γερνούν οι ωοθήκες, πρέπει να εξετάσετε πολλά κύτταρα. Στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια της Νέας Υόρκης, η υπόχρεος Yousin Suh και οι συνάδελφοί της συλλέγουν και αναλύουν κύτταρα που έχουν ληφθεί από τις ωοθήκες γυναικών στα είκοσί τους και εκείνων στα τέλη των σαράντα και στις αρχές των πενήντα που δεν έχουν ακόμη περάσει την εμμηνόπαυση. Αυτό που βρήκαν τους συγκλόνισε. Τα κύτταρα από τις ωοθήκες των μεσήλικων γυναικών συχνά μοιάζουν με κύτταρα σε άλλους ιστούς από άτομα ηλικίας εβδομήντα ετών και άνω.

Η ομάδα της Suh βρήκε αναμφισβήτητα σημάδια γήρανσης. Είδαν κατεστραμμένο DNA και δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια – τα ενεργειακά κέντρα μέσα στα κύτταρα. Η επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων διακόπηκε. Ένας βασικός ρυθμιστής της κυτταρικής ανάπτυξης και μεταβολισμού, που ονομάζεται mTOR, ήταν επίσης υπερδραστήριος. Η υπερλειτουργία mTOR σχετίζεται με τον καρκίνο και τη γήρανση και φάρμακα που το καταστέλλουν χρησιμοποιούνται για να επιβραδύνουν την ανάπτυξη του όγκου. Για την Suh, ήταν «κρυστάλλινη» απόδειξη ότι η ωοθήκη γερνά γρηγορότερα από το υπόλοιπο σώμα σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο.

Η ανακάλυψη του mTOR ήταν ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα. Ο αποκλεισμός της πρωτεΐνης έχει ήδη αποδειχθεί ότι αυξάνει τη διάρκεια ζωής σε μύγες, σκουλήκια και ποντίκια. Τώρα η Suh αναρωτιέται εάν τα ίδια οφέλη θα μπορούσαν να επεκταθούν και στις ανθρώπινες ωοθήκες.

Στο Πανεπιστήμιο Northwestern στο Ιλινόις, η Κάρα Γκόλντμαν, αναπληρώτρια καθηγήτρια μαιευτικής και γυναικολογίας, έχει επίσης εξερευνήσει τη σχέση μεταξύ του mTOR και της γήρανσης των ωοθηκών. Την ενδιέφερε εάν οι αναστολείς mTOR θα μπορούσαν να προστατεύσουν τις ωοθήκες από την απώλεια γονιμότητας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία. Σε μια μελέτη του 2017, έδωσε τα φάρμακα σε κατά τα άλλα υγιή θηλυκά ποντίκια που υποβλήθηκαν επίσης σε χημειοθεραπεία. Η ελπίδα ήταν ότι τα ποντίκια mTOR θα προστατεύονται καλύτερα από τη βλάβη των ωοθηκών σε σύγκριση με τα ποντίκια που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Και λειτούργησε. Και οι δύο ομάδες έχασαν ωοθυλάκια λόγω της χημειοθεραπείας, αλλά τα ποντίκια που έλαβαν αναστολείς mTOR είχαν περισσότερα από αυτά. Αυτά τα ποντίκια συνέχισαν να έχουν περισσότερους από διπλάσιους απογόνους. Με άλλα λόγια, τα φάρμακα φαινόταν να διατηρούν τις ωοθήκες, λέει η Goldman.

Στη συνέχεια, η Goldman πήγε την έρευνα ένα βήμα παραπέρα. Ήθελε να δει αν αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να ενισχύσουν τη γονιμότητα σε υγιή ποντίκια. Έδωσε καθημερινές από του στόματος δόσεις αναστολέων mTOR σε θηλυκά ποντίκια για τέσσερις εβδομάδες, ξεκινώντας από τη νεαρή ενήλικη ζωή. Όταν αυτά τα ποντίκια ζευγάρωσαν, παρήγαγαν διπλάσια ποντικάκια σε μια περίοδο επτά μηνών από μια ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε τα φάρμακα, υποδηλώνοντας ότι ήταν καλύτερα στην αναπαραγωγή από τα ποντίκια που δεν είχαν λάβει θεραπεία.

Η Goldman και η ομάδα της ήθελαν επίσης να βεβαιωθούν ότι τα φάρμακα δεν έχουν αρνητικές παρενέργειες – ένα φάρμακο που θα χρησιμοποιείται σε κατά τα άλλα υγιή άτομα για να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ωοθηκών τους θα πρέπει να είναι εξαιρετικά ασφαλές, λέει. Η ομάδα της παρακολούθησε την υγεία και τη γονιμότητα των ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, καθώς και των απογόνων τους πρώτης και δεύτερης γενιάς, και μέχρι στιγμής δεν έχει βρει καμία παρενέργεια.

Θα ισχύει όμως το ίδιο και για τους ανθρώπους; Για να το ανακαλύψουν, η Suh και ο συνεργάτης της Zev Williams ξεκίνησαν μια δοκιμή για να ελέγξουν εάν το φάρμακο ραπαμυκίνη, ένας αναστολέας mTOR, μπορεί να επιβραδύνει τη γήρανση στις ωοθήκες. Σκοπεύουν να εγγράψουν 50 γυναίκες από τα μέσα των τριάντα έως τις αρχές των σαράντα που δεν σκοπεύουν να κάνουν άλλα παιδιά. Για ένα χρόνο, οι μισοί θα παίρνουν καθημερινά χάπια ραπαμυκίνης και οι άλλοι εικονικό φάρμακο. Στη συνέχεια, οι ερευνητές θα δοκιμάσουν τον αριθμό των υγιών αυγών που έχουν αφήσει οι συμμετέχοντες.

Η ελπίδα τους είναι ότι η ομάδα που παίρνει ραπαμυκίνη θα έχει περισσότερα αυγά. Αυτό θα σήμαινε ότι οι ωοθήκες τους γερνούν λιγότερο γρήγορα από το κανονικό. «Αυτό που προσπαθούμε να κάνουμε είναι να επιβραδύνουμε τον ρυθμό με τον οποίο χάνονται τα ωάρια», λέει ο Williams, διευθυντής του Κέντρου Γονιμότητας του Πανεπιστημίου Columbia.

Το γεγονός ότι οι ωοθήκες γερνούν πολύ πιο γρήγορα από άλλους ιστούς του σώματος τις καθιστά επίσης έναν πολύτιμο τρόπο δοκιμής αντιγηραντικών φαρμάκων. Μελέτες όπως αυτές θα μπορούσαν να δώσουν γνώσεις σε πολύ μικρότερο χρονοδιάγραμμα από αυτές που έγιναν σε άλλους ιστούς του σώματος – κάτι που θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στη γήρανση τόσο στις γυναίκες όσο και στους άνδρες.

Τελικά, η Goldman βλέπει ένα μέλλον στο οποίο οι γυναίκες θα έπαιρναν αυτά τα φάρμακα σε ακόμη μικρότερη ηλικία. «Η ιδέα του Moonshot είναι όχι μόνο η προστασία της γονιμότητας αλλά και η παράταση της διάρκειας της υγείας των ωοθηκών», λέει. Κανείς δεν γνωρίζει με βεβαιότητα εάν είναι δυνατό να μπορέσουν οι ωοθήκες να λειτουργούν περισσότερο ή αν αυτό θα οδηγήσει σε μια μεγαλύτερη, πιο υγιή ζωή. Τα ποντίκια, τουλάχιστον, φαίνεται να ωφελούνται όταν οι ωοθήκες τους παραμένουν υγιείς για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Όταν ερευνητές στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Γιούτα μεταμόσχευσαν τις ωοθήκες νεαρών ποντικών σε μεγαλύτερα, οι λήπτες έζησαν περίπου 40 τοις εκατό περισσότερο από τους συνομηλίκους τους και είχαν επίσης πιο υγιείς καρδιές. Αλλά υπάρχει ένα πρόβλημα με το να βασίζεσαι στα ποντίκια ως βάση για τους ανθρώπους: Όπως τα περισσότερα άλλα ζώα, τα ποντίκια δεν περνούν από την εμμηνόπαυση, σύμφωνα με το περιοδικό Wired.

Η Bérénice Benayoun, επίκουρη καθηγήτρια γεροντολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνια, προσπαθεί να δημιουργήσει γενετικά την εμμηνόπαυση σε ποντίκια, ώστε οι επιστήμονες να μπορούν να μελετήσουν τους βιολογικούς μηχανισμούς πίσω από αυτήν και να καταλάβουν πώς να την αντισταθμίσουν. «Η εμμηνόπαυση είναι βασικά το πιο σημαντικό γεγονός στη ζωή μιας γυναίκας όσον αφορά την υγεία», λέει η Benayoun.

Η Benayoun και η ομάδα της έχουν εντοπίσει ένα γονίδιο σε ποντίκια που, στους ανθρώπους, οδηγεί σε πρόωρη εμμηνόπαυση. Στα ποντίκια, οδήγησε σε πιο σταδιακή απώλεια ορμονών. Η έρευνα δεν έχει δημοσιευθεί ακόμη, αλλά η Benayoun πιστεύει ότι μπορεί να προσφέρει μια πιο κοντινή προσέγγιση του τι συμβαίνει στους ανθρώπους: «Μπορούμε να έχουμε ορμονικές καταστάσεις που μοιάζουν πολύ με αυτό που περιγράφεται στις γυναίκες», λέει.

Ακόμα κι αν οι ερευνητές καταλάβουν πώς να καθυστερήσουν μια ψεύτικη εμμηνόπαυση σε ποντίκια, αυτό δεν σημαίνει ότι θα ήταν ασφαλές να το κάνουν με τους ανθρώπους. «Αυτό είναι το μεγάλο ερώτημα», λέει η Stephanie Faubion, διευθύντρια της North American Menopause Society και του Mayo Clinic Center for Women’s Health. «Θα υπήρχαν βλάβες που συνδέονται με αυτό; Δεν έχουμε ιδέα.”

Μια κοινή θεραπεία για την εμμηνόπαυση μπορεί να προσφέρει κάποιες ενδείξεις. Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, ή HRT, παρέχει στο σώμα οιστρογόνα και προγεστερόνη που σταματούν να παράγονται κατά την εμμηνόπαυση. Αν και γενικά θεωρείται ασφαλές για τις περισσότερες γυναίκες, μπορεί να αυξήσει ελαφρώς τον κίνδυνο θρόμβων αίματος και εγκεφαλικού, καθώς και ορισμένων τύπων καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών.

Αλλά οι ωοθήκες παράγουν πολύ περισσότερες χημικές ουσίες και μόρια σηματοδότησης από αυτές τις δύο ορμόνες. Για την Garrison, το πρόβλημα με το HRT είναι ότι δεν αναπαράγει πλήρως το έργο της ωοθήκης. Ενώ αποκαλεί την HRT «την καλύτερη θεραπεία-επίδεσμο που έχουμε», τη θεωρεί «βαθιά ατελής» επειδή δεν μιμείται κάθε χημική ουσία που παράγει η ωοθήκη. «Δεν ξέρουμε καν τι είναι, πόσο μάλλον πώς να την αντικαταστήσουμε», λέει.

Ίσως το μεγαλύτερο μυστήριο για την εμμηνόπαυση είναι γιατί οι άνθρωποι τη βιώνουν. Η «θεωρία της γιαγιάς», μια έννοια που προτάθηκε τη δεκαετία του 1960, υποδηλώνει ένα εξελικτικό όφελος. Υποστηρίζει ότι η εμμηνόπαυση επιτρέπει στις ηλικιωμένες γυναίκες να φροντίζουν τα εγγόνια τους, ενισχύοντας έτσι τις πιθανότητες επιβίωσης των συγγενών τους και διασφαλίζοντας τη συνέχιση της δικής τους καταγωγής. Μελετώντας τις φάλαινες δολοφόνους -οι οποίες επίσης βιώνουν την εμμηνόπαυση- οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η παρουσία μιας ζωντανής γιαγιάς αυξάνει τις πιθανότητες επιβίωσης για ένα μικρό φαλαινάκι.

Εάν η θεωρία είναι σωστή, αυτός ο εξελικτικός μηχανισμός θα μπορούσε ακόμα να είναι χρήσιμος για τις ανθρώπινες οικογένειες – αλλά λιγότερο για το άτομο. Οι άνθρωποι ζουν περισσότερο και κάνουν οικογένειες αργότερα από ποτέ. Οι άνθρωποι που γεννιούνται σήμερα μπορεί να ζήσουν τόσο μεγάλο μέρος της ζωής τους μετά την εμμηνόπαυση όσο και πριν από αυτήν. Γιατί αυτά τα μετεμμηνοπαυσιακά χρόνια δεν πρέπει να ξεκινούν αργότερα και να είναι τα άτομα πιο υγιή; «Η πραγματικότητα είναι ότι η εποχή της εμμηνόπαυσης έρχεται σε αντίθεση με τη σύγχρονη ζωή», λέει η Goldman.

Η εμμηνόπαυση μπορεί να είναι αναπόφευκτη, αλλά η Garrison πιστεύει ότι είναι δυνατόν τουλάχιστον να σταματήσει για να βοηθήσει τους ανθρώπους να παραμείνουν υγιέστεροι σε μεγαλύτερη ηλικία. Με την πρωτοβουλία της στο Ινστιτούτο Buck, προσπαθεί να καλύψει τα τεράστια κενά που δημιουργεί ο σεξισμός στην επιστήμη και η χρόνια υποχρηματοδότηση της έρευνας για την υγεία των γυναικών. Ιστορικά, οι ερευνητές βασίστηκαν πάρα πολύ σε αρσενικά πειραματόζωα και συχνά απέκλεισαν τις γυναίκες από ιατρικές και τοξικολογικές μελέτες, γενικεύοντας σε γυναίκες από δεδομένα που συλλέχθηκαν από άνδρες.

Σήμερα, οι κλινικές δοκιμές είναι πιο ισορροπημένες ως προς το φύλο και το 2014 το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ ανακοίνωσε μια πρωτοβουλία για την εξισορρόπηση του φύλου σε μελέτες κυττάρων και ζώων. Ωστόσο, υπάρχει κάτι που πρέπει να γίνει. «Δεν έχουμε πολλές βασικές γνώσεις επειδή αυτή η περιοχή έχει αγνοηθεί από την κοινότητα της βιοϊατρικής έρευνας για πολύ καιρό», λέει η Garrison. Τώρα, ο τομέας της γυναικείας αναπαραγωγικής γήρανσης αποκτά επιτέλους την προσοχή που του αξίζει. «Αυτά είναι επιλύσιμα προβλήματα», προσθέτει. «Απλώς πρέπει να κάνουμε τη δουλειά».